Als Teil des Kirchspiels Lütau wird der Ort Witzeeze als „Wutsetse“ mit 20 Hufen erstmalig 1230 im Ratzeburger Zehntregister urkundlich erwähnt.
Der Name ist slawischen Ursprungs und bedeutet „das Umgehauene“, „der Verhau“ und weist damit auf die Rodungsarbeiten bei der Siedlungsgründung hin. Vor der jüngeren deutschen Besiedlung war Witzeeze ein slawisches Dorf. Auf einer Flurkarte von 1724 steht östlich der heutigen Gemeinde die Bezeichnung „Die Darff Stätte“. In diesem Gebiet, etwa 500 Meter östlich des Ortes am Rand der Delvenau-Niederung, sind spätslawische Bodenfunde nachgewiesen.
Witzeeze war zu Beginn des 13. Jahrhunderts mit 20 Vollbauernstellen ein relativ großes Dorf. Es lag an einer Nebenstrecke der alten Handels- und Straßenverbindung zwischen Lüneburg und Lübeck, der „Alten Salzstraße“. Die Bedeutung dieses Handelsweges wuchs mit dem Bau des Delvenau-Stecknitz-Kanals zwischen 1391 und 1398. Dieser älteste Kanal Nordeuropas berührte auch Witzeeze.
Hier entstand die Dückerschleuse, eine Stauschleuse, die heute nach ihrer Sanierung eines der ältesten Denkmäler der Stecknitzfahrt im Kreisgebiet darstellt. Die noch vorhandene Schleusenanlage stammt aus dem Jahr 1789. Zur ihr gehörte das 1720 erbaute Schleusenmeisterhaus, das gleichzeitig Gasthaus und Schankwirtschaft war. Der letzte Schleusenmeister an der Dückerschleuse war Friedrich Burmester (1860-1952). Er war in der Region dadurch bekannt, dass er bis 1939 einen „Wegezoll“ von drei Talern, später drei Groschen, für die Erlaubnis erhob, über sein Privatgrundstück nach Mecklenburg zu fahren.
Beim Bau des Elbe-Lübeck-Kanals der 1900 eröffnet wurde, entstand auf Witzeezer Gebiet eine neue Schleuse, eine von insgesamt sieben Anlagen auf der Strecke zwischen Lauenburg und Lübeck. Der neue Kanal und die moderne Schiffstechnik verkürzten die Fahrtzeit von mehreren Wochen im Mittelalter auf einen Tag.
Im Jahre 1608 kam Witzeeze zum Kirchspiel Pötrau. Im Dreißigjährigen Krieg wurde der Ort verwüstet und entvölkert. Nach 1628 waren nahezu alle Bauernstellen unbesetzt. 1630 wurde Witzeeze von den abziehenden Truppen Tillys zerstört, nach dem Wiederaufbau 1636 erneut durch marodierende Schweden verwüstet. 1790 wurde die Witzeezer Feldmark verkoppelt. Im Jahr 1860 hatte das Dorf 322 Einwohner mit 41 Häusern, 13 Vollhufen, acht Halbhufen und fünf Katen. Norwestlich des Ortes lag die 1841 an der Witzeeze aufgebaute Wassermühle „Brockmühle“. Sie brannte am 4. August 1927 ab. Eine Schule, ein Wirtshaus, eine Schmiede und mehrere Handwerker gibt es 1860 ebenfalls.
In Witzeeze steht eine Kapelle, die der heiligen Katharina geweiht ist. Eine Prinzessin soll sich auf der Jagd verirrt haben. Ein Licht führte sie in das Dorf Witzeeze. Dort fand sie Hilfe für den Heimweg. Aus Dank für die Rettung soll sie die Kapelle gestiftet haben. Weil sie Katharina hieß, hat die Kapelle diesen Namen bekommen. Die Architektur der alten, im Jahr 1872 abgerissenen Kapelle spricht für den Bau im 13. oder 14. Jahrhundert. Sicheres lässt sich allerdings nicht mehr nachweisen. Es gibt allerdings noch Spuren einer früheren Pfarrhufe. Diese lag jedoch, da nach der Reformation in Witzeeze kein eigener Geistlicher lebte, wüst. Wahrscheinlich diente sie mit zur Dotation der Pfarrstellen, zu denen Witzeeze jeweils gehörte, Lütau, Franzhagen und Pötrau. Da aber die Bewirtschaftung von entfernten Orten schwierig, eine Verpachtung in Kriegszeiten unmöglich war, brachte sie den Pfarrern wenig ein. Sie wurde daher wohl bei erster Gelegenheit gegen ein geringes Entgelt den Witzeezern überlassen.
Bis zum Ende des Zweiten Weltkrieges blieb Witzeeze im Kern ein Bauerndorf. Erst durch die Flüchtlinge wuchs die Zahl der Einwohner auf 811 an (1946). Lebten in Witzeeze 1970 597 Einwohner, sind es heute 939.
Der Ort präsentiert sich heute als attraktive Wohngemeinde. Neben einigen landwirtschaftlichen und gewerblichen Betrieben sind die Campingplätze und Wochenendhäuser an den Kiesseen Anziehungspunkt für Erholungsuchende. Mit dem Ende des Kiesabbaus in den sechziger Jahren des 20. Jahrhunderts entstand hier eine Idylle für Touristen und Einheimische. Das Vereinsleben in Witzeeze wird durch die Freiwillige Feuerwehr und den Schützenverein lebendig gestaltet. Im Rahmen der Ländlichen Struktur- und Entwicklungsanalyse hat die Gemeinde Witzeeze das ehemalige Schulgebäude zu einer modernen, multifunktional genutzten Gemeinschaftseinrichtung, dem Regionalen Kulturzentrum, umgebaut. Hier finden u. a. auch kulturelle Veranstaltungen statt.